Nguyên nhân của chứng ngủ rũ không được biết rõ. Căn bệnh này ưu tiên xuất hiện ở những người mang một số gen nhất định, ngay cả khi những gen này không đủ để khởi phát bệnh.

Một chất dẫn truyền thần kinh (l'đạo đức giả) nằm trong não, có thể là một trong những nguyên nhân gây ra chứng ngủ rũ. Tuy nhiên, các yếu tố khác có thể liên quan, chẳng hạn như các quá trình tự miễn dịch nhất định, các bệnh do vi rút, chấn thương não hoặc một số các chất độc hại.